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Con presentaciones de datos en las próximas conferencias científicas virtuales, Takeda subraya la amplitud de su cartera de oncología y su creciente cartera de desarrollo.

CAMBRIDGE (Massachusetts) y OSAKA (Japón) - () - Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502 / NYSE: TAK) ("Takeda") anunció hoy que la compañía presentará datos de su creciente cartera de productos oncológicos y su cartera de productos existente en dos próximas reuniones virtuales de ciencias, la 56Reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. (ASCO), 29-31 Mayo y el 25congreso virtual de la Sociedad Europea de Hematología (Asociación Europea de Hematología, EHA), 11.-14. Junio.

"Takeda se compromete a investigar y desarrollar nuevos productos que ayuden a los médicos a satisfacer las necesidades terapéuticas de los pacientes para quienes hay pocas o ninguna opción de tratamiento eficaz", dijo Christopher Arendt, Jefe de la Unidad de Área Terapéutica de Oncología en Takeda. “Esperamos presentar datos sobre dos compuestos avanzados de nuestra cartera: pevonedistat y mobocertinib (TAK-788), que tienen el potencial de servir como terapias transformadoras para satisfacer necesidades médicas no satisfechas y mejorar la calidad de vida del paciente. Además, los resultados de nuestros medicamentos para hematología y neumología existentes amplían la comprensión de la efectividad y la seguridad de nuestros productos en los grupos de pacientes apropiados ".

Los resultados clave que se presentarán incluyen:

Franquicia de hematología:

  • Pevonedistat: Los resultados del estudio de fase 2 Pevonedistat-2001 se presentarán en una serie de conferencias en la conferencia ASCO. El estudio examinó pevonedistat más azacitidina en comparación con la monoterapia con azacitidina en pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo (HR-MDS), leucemia mielomonocítica crónica de alto riesgo (HR-CMML) o leucemia mieloide aguda de bajo estallido (LB-AML). Estos pacientes generalmente tienen un mal pronóstico porque tienen una respuesta limitada a las terapias disponibles. Los pacientes con HR-MDS en particular no se han beneficiado de los avances en la terapia durante más de diez años. Los resultados del estudio de fase 2 junto con el estudio PANTHER de fase 3 totalmente reclutado deben mostrar la posible contribución de pevonedistat a una mejor atención al paciente. Estos resultados también fueron aceptados para una presentación renovada en el Congreso de la EHA y se presentarán en una conferencia allí.
  • ICLUSIG® (Ponatinib): El análisis intermedio del estudio OPTIC de fase 2 con una duración de seguimiento de alrededor de 21 meses se presentará en una conferencia. El estudio revisa prospectivamente los regímenes de dosificación de ponatinib basados ​​en la respuesta para optimizar su eficacia y seguridad en pacientes con leucemia mieloide de fase crónica (CP-CML) que han tenido un inhibidor previo de tirosina quinasa (TKI) - La terapia mostró resistencia o intolerancia a TKI. Estos resultados también se presentarán en una conferencia en el congreso de la EHA. Además de los datos del estudio OPTIC, los resultados de una revisión independiente del estudio PACE de fase 2 se presentarán como parte de una presentación de póster. El estudio PACE tiene como objetivo comprender mejor la tasa de eventos de oclusión arterial.
  • NINLAROâ„¢ (Ixazomib): En la conferencia ASCO, se presentará un póster con los resultados del estudio de fase 3 TOURMALINE-MM4 para evaluar NINLARO versus placebo como terapia de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado sin tratamiento con un trasplante de células madre (ASCT). Los resultados del estudio TOURMALINE-MM4 también se presentarán en una conferencia en el congreso de la EHA. Además, en una conferencia en el Congreso de la EHA, se presentarán datos actualizados sobre el estudio práctico MM-6 realizado en los EE. UU. En el área ambulatoria. El estudio examina la inhibición del proteasoma a largo plazo en pacientes con mieloma múltiple que cambiaron de bortezomib a NINLARO dentro de una clase de medicamentos. Los resultados del estudio INSIGHT-MM para investigar la influencia del estado de vacunación contra la gripe y el neumococo en las infecciones, el uso de recursos de salud y la muerte en pacientes con mieloma múltiple se presentarán en la conferencia de la ASCO y el congreso de la EHA como una presentación de póster.

Franquicia pulmonar:

  • ALUNBRIG® (Brigatinib): La compañía continúa sus esfuerzos para expandir la comprensión clínica de ALUNBRIG y presenta dos carteles que ALUNBRIG presenta tanto a pacientes sin TKI como a pacientes resistentes a TKI con cáncer de pulmón no microcítico avanzado de linfoma quinasa anaplásica (ALK +) (NSCLC) ) - un subanálisis del estudio de fase 3 ALTA-1L en curso para probar ALUNBRIG como una opción de terapia de primera línea y un análisis primario del estudio de fase 2 J-ALTA para probar ALUNBRIG en pacientes japoneses con progresión de la enfermedad bajo terapia con ALK Inhibidor de segunda generación.
  • Mobocertinib: Los datos sobre mobocertinib, un TKI de bajo peso molecular que se dirige selectivamente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las mutaciones de inserción del exón 20 HER2, se presentarán en una presentación de póster que compara la efectividad de mobocertinib y las opciones de tratamiento que son habituales en la práctica para pacientes refractarios. CPNM con EGFR exón 20 mutaciones de inserción.

Los 11 resúmenes patrocinados por Takeda que han sido aceptados para su presentación en ASCO 2020 y 22 para su presentación en EHA 2020 incluyen:

Reunión anual de ASCO 2020:

Todas las presentaciones estarán disponibles a pedido en el sitio web de ASCO a partir del viernes 29 de mayo a las 8:00 p.m. ET.

Pevonedistat

ICLUSIG (Ponatinib)

Mieloma múltiple / NINLARO (ixazomib) / TAK-079

ALUNBRIG (Brigatinib)

Mobocertinib (TAK-788)

TAK-228

25º Congreso de la EHA

Pevonedistat

ICLUSIG (Ponatinib)

Mieloma múltiple / NINLARO (ixazomib)

ADCETRIS (Brentuximab Vedotin)

Acerca de ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin)

ADCETRIS es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). Consiste en un anticuerpo monoclonal anti-CD30 que está unido al veneno del huso Monomethylauristatin E (MMAE) utilizando una tecnología patentada de Seattle Genetics a través de un enlazador escindible con proteasa. El sistema de enlace del ADC está diseñado de tal manera que permanece estable en el torrente sanguíneo. MMAE solo se libera después de la internalización del conjugado en las células tumorales CD30 positivas.

ADCETRIS para infusión intravenosa ha recibido la aprobación de la FDA para seis indicaciones en pacientes adultos: 1) Linfoma anaplásico sistémico de células grandes no tratado (sALCL) u otro linfoma de células T periférico (PTCL) que expresa CD30, incluido el T angioinmunoblástico - Linfomas celulares y PTCL, no especificados de otro modo, en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, 2) linfoma de Hodgkin clásico (cHL) en estadio III o IV no tratado previamente en combinación con quimioterapia, (3) cHL con un alto riesgo de recurrencia o progresión como consolidación después de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT), (4) cHL después del fracaso de un auto-HSCT o después del fracaso de al menos dos poliquimioterapias previas en pacientes que no son elegibles para auto-HSCT, (5) sALCL después del fracaso de al menos una poliquimioterapia previa y (6) linfa cutánea anaplásica primaria de células grandes hom (pcALCL) o micosis fungoide (MF) que expresa CD30 después de una terapia sistémica previa.

La autoridad de salud canadiense, Health Canada, otorgó la aprobación condicional de ADCETRIS para el linfoma de Hodgkin en recaída o resistente a la terapia y el sALCL en 2013 y la aprobación incondicional para el tratamiento de consolidación después del trasplante autólogo de células madre (ASCT) de pacientes con linfoma de Hodgkin con un mayor riesgo de recurrencia en 2017 o una progresión y en 2018 para el tratamiento de adultos con pcALCL o CD30 que expresan MF que habían recibido previamente terapia sistémica, en 2019 para el tratamiento del linfoma de Hodgkin en estadio IV no tratado previamente en combinación con doxorrubicina, vinblastina y Dacarbazina y también en 2019 para el tratamiento de pacientes adultos no tratados previamente con sALCL, linfoma periférico de células T (PTCL-NOS) no clasificado en otro lugar o linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL), cuyos tumores expresan CD30, en combinación con ciclofosfamida , Doxorrubicina y prednisona.

ADCETRIS recibió una autorización de comercialización condicional de la Comisión Europea en octubre de 2012. Las indicaciones aprobadas en Europa son: (1) tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30 positivo en estadio IV no tratado previamente en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina (AVD), (2) tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30 positivo con mayor riesgo de recaída o progresión después de ASCT, (3) tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30 positivo recidivante o refractario después de ASCT, o después de al menos dos terapias previas si ASCT o poliquimioterapia no son una opción de tratamiento, (4) tratamiento de adultos Pacientes con sALCL recidivante o refractario y (5) tratar a pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T CD30 positivo (CTCL) después de al menos una terapia sistémica previa.

En Japón, ADCETRIS recibió su primera aprobación para el linfoma de Hodgkin recidivante o refractario y ALCL en enero de 2014, para el linfoma de Hodgkin no tratado en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina en septiembre de 2018 y para linfomas periféricos de células T en diciembre de 2019. En diciembre de 2019, ADCETRIS recibió dosis y administración adicionales para el tratamiento del linfoma de Hodgkin en recaída o refractario y el linfoma periférico de células T en pediatría. La redacción actual de la indicación aprobada en el folleto de información para pacientes japoneses para el tratamiento de pacientes con neoplasias positivas para CD30 es: linfoma de Hodgkin y linfoma periférico de células T.

ADCETRIS ha recibido la aprobación reglamentaria en más de 70 países / regiones para el linfoma de Hodgkin y el sALCL recurrentes o refractarios. Tenga en cuenta la información de seguridad importante a continuación.

ADCETRIS se está revisando ampliamente en más de 70 ensayos clínicos, incluido un ensayo de fase 3 en terapia de primera línea para el linfoma de Hodgkin (ECHELON-1) y otro ensayo de fase 3 en terapia de primera línea de células T periféricas positivas para CD30 Linfomas (ECHELON-2) y estudios sobre muchos otros tipos de neoplasias positivas para CD30.

Seattle Genetics y Takeda desarrollan conjuntamente ADCETRIS. Según los términos del acuerdo de cooperación, Seattle Genetics posee los derechos de comercialización de ADCETRIS en los Estados Unidos y Canadá y Takeda para el resto del mundo. Seattle Genetics y Takeda asumen los costos financieros del desarrollo conjunto de ADCETRIS en partes iguales, solo en Japón Takeda es responsable de los costos de desarrollo.

Información importante de seguridad sobre ADCETRIS (Brentuximab Vedotin) (Unión Europea)

Antes de prescribir, consulte la ficha técnica.

CONTRAINDICACIONES

ADCETRIS está contraindicado en pacientes hipersensibles a brentuximab vedotina y sus otros ingredientes. Además, el uso combinado de ADCETRIS y bleomicina causa toxicidad pulmonar.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): La reactivación del virus John Cunningham (JCV) puede ocurrir en pacientes tratados con ADCETRIS, lo que puede conducir a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y muerte. Se ha informado de LMP en pacientes que recibieron ADCETRIS después de recibir varios otros regímenes de quimioterapia. La PML es una enfermedad desmielinizante rara del sistema nervioso central que es causada por la reactivación del JCV latente y a menudo es mortal.

Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que estén empeorando y que puedan indicar LMP. Las opciones recomendadas para aclarar la sospecha de PML incluyen exámenes neurológicos, resonancia magnética de contraste de gadolinio del cerebro y examen de PCR CSF para ADN de JCV por reacción en cadena de la polimerasa o biopsia cerebral con evidencia de JCV. Un resultado negativo de JVC-PCR no descarta PML. Se puede recomendar un mayor seguimiento y pruebas si no se puede hacer un diagnóstico alternativo. ADCETRIS debe suspenderse siempre que se sospeche de LMP y debe suspenderse si se confirma el diagnóstico de LMP.

Se debe prestar atención a los síntomas de PML que el paciente puede no notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos).

Pancreatitis Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con ADCETRIS. Se han informado casos de desenlace fatal. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar dolor abdominal emergente o que empeore, lo que puede indicar pancreatitis aguda. Los exámenes físicos, los exámenes de laboratorio para la amilasa sérica y la lipasa sérica, así como los métodos de imágenes del abdomen, como el ultrasonido y otros métodos de diagnóstico adecuados, deben usarse para aclarar al paciente. Si se sospecha pancreatitis aguda, ADCETRIS debe suspenderse. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda, ADCETRIS debe suspenderse de forma permanente.

Toxicidad pulmonar: Se han notificado casos de toxicidad pulmonar, como neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pacientes que reciben ADCETRIS, algunos de los cuales han sido mortales. Incluso si no se establece una relación causal con ADCETRIS, no se puede excluir el riesgo de toxicidad pulmonar. Los síntomas pulmonares nuevos o que empeoran (por ejemplo, tos o falta de aire) deben aclararse de inmediato y tratarse en consecuencia. Se debe considerar una interrupción de la administración durante la clarificación y hasta que los síntomas mejoren.

Infecciones graves e infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con ADCETRIS tienen infecciones graves como neumonía, bacteriemia estafilocócica, sepsis o shock séptico (incluidos resultados fatales) y herpes zoster, citomegalovirus (CMV) (reactivación) e infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis jiroveci (neumonía por neumonía por neumonía) y candidiasis oral se han reportado. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar cualquier signo de infección grave u oportunista durante el tratamiento.

Reacciones relacionadas con la perfusión (TIR): ADCETRIS ha visto reacciones inmediatas y tardías, así como reacciones anafilácticas debido a la infusión. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante y después de una infusión. Si se produce una reacción anafiláctica, ADCETRIS debe detenerse de forma inmediata y permanente e instituirse un tratamiento médico adecuado. En el caso de una TIR, la infusión debe interrumpirse e instituirse medidas médicas apropiadas. La infusión se puede reiniciar a un ritmo más lento después de que los síntomas hayan disminuido. Los pacientes que ya han tenido una reacción relacionada con la perfusión deben ser premedicados para infusiones posteriores. Las reacciones relacionadas con la perfusión son más frecuentes y más graves en pacientes con anticuerpos contra ADCETRIS.

Síndrome de lisis tumoral (TLS): Se han reportado casos de TLS con ADCETRIS. Existe un riesgo de TLS en pacientes con tumores que proliferan rápidamente y una alta carga tumoral. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y tratados con los procedimientos médicos más apropiados.

Neuropatía periférica (PN): El tratamiento con ADCETRIS puede causar PN sensorial o motora. La neuropatía periférica causada por ADCETRIS suele ser el resultado de la exposición acumulativa a este medicamento y es reversible en la mayoría de los casos. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de neuropatía, como hiperestesia, hiperestesia, parestesia, malestar general, ardor, dolor neuropático o debilidad. En pacientes que tienen una NP nueva o que empeora, es posible que la dosis deba retrasarse y reducirse, o ADCETRIS descontinuarse.

Toxicidades hematológicas: Con ADCETRIS pueden ocurrir anemia de tercer o cuarto grado, trombocitopenia y neutropenia persistente (una o más semanas) de tercer o cuarto grado. Se debe verificar el recuento sanguíneo grande antes de administrar cada dosis.

Neutropenia febril: Se han notificado casos de neutropenia febril con ADCETRIS. Se debe tomar un gran recuento sanguíneo antes de administrar cada dosis. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar fiebre y ser tratados con los procedimientos médicos más apropiados en caso de neutropenia febril.

Cuando ADCETRIS se administra en combinación con AVD, se recomienda la profilaxis primaria con G-CSF para todos los pacientes que comienzan con la primera dosis.

Síndrome de Stevens-Johnson (SJS): Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) con ADCETRIS, algunos con desenlace fatal. Si ocurre SJS o TEN, se debe suspender el tratamiento con ADCETRIS e iniciar el tratamiento médico apropiado.

Complicaciones gastrointestinales (GI): Se han informado complicaciones gastrointestinales como obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosión, úlcera, perforación y sangrado, algunas con desenlace fatal. Las quejas gastrointestinales nuevas o que empeoran deben aclararse de inmediato y tratarse en consecuencia.

Hepatotoxicidad: Se han informado valores elevados de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), incluidos casos graves de toxicidad hepática, algunos con desenlace mortal. Las enfermedades hepáticas existentes, las comorbilidades y la medicación concomitante también pueden aumentar el riesgo. La función hepática debe verificarse de forma rutinaria y luego en pacientes que reciben ADCETRIS. Si se produce toxicidad hepática, es posible que sea necesario retrasar o ajustar la dosis o suspender ADCETRIS.

Hiperglucemia: Se han informado casos de hiperglucemia en estudios en pacientes con antecedentes de aumento del índice de masa corporal (IMC) con o sin diabetes mellitus. Los pacientes que experimentan un evento hiperglucémico deben controlar de cerca los niveles de glucosa en suero. Se debe administrar un tratamiento antidiabético apropiado si es necesario.

Insuficiencia renal y hepática: Existe experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Los datos disponibles indican que la excreción de MMAE podría verse afectada por una disfunción renal o hepática grave y por bajas concentraciones de albúmina sérica.

CD30 + CTCL: La extensión del efecto del tratamiento en otros subtipos de CD30 + CTCL además de la micosis fungoide (MF) y el linfoma anaplásico de células grandes principalmente cutáneo (pcALCL) no está claro debido a la falta de estudios con un mayor nivel de evidencia. En dos estudios de fase 2 de un solo brazo con ADCETRIS, la actividad de la enfermedad se demostró en los subtipos de síndrome de Sézary (SS), linfomatoide papulosa (LyP) y la histología de CTCL mixta. Estos datos sugieren que la eficacia y la seguridad pueden extrapolarse a otros subtipos CTCL CD30 +. Sin embargo, ADCETRIS solo debe usarse en otros casos después de una cuidadosa consideración del posible equilibrio beneficio-riesgo y con precaución en otros pacientes CD30 + CTCL.

Contenido de sodio de los demás ingredientes: Este medicamento contiene 13,2 mg de sodio por ampolla, que es el 0,7% de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Interacciones

Los pacientes que reciben un fuerte inhibidor de CYP3A4 y P-gp con ADCETRIS pueden tener un mayor riesgo de neutropenia. Si se produce neutropenia, se deben observar las recomendaciones de dosificación para la neutropenia (ver información del especialista, sección 4.2). La administración conjunta de ADCETRIS y un inductor de CYP3A4 no modificó la exposición plasmática de ADCETRIS, pero aparentemente redujo la concentración plasmática de los metabolitos de MMAE que podrían analizarse. No se espera que ADCETRIS afecte la exposición a medicamentos metabolizados por las enzimas CYP3A4.

EL EMBARAZO: Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos confiables durante y hasta 6 meses después del tratamiento con ADCETRIS. Hasta la fecha, no hay datos disponibles sobre el uso de ADCETRIS en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. ADCETRIS no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre sea significativamente mayor que el riesgo potencial para el feto.

Amamantamiento: No hay datos sobre si ADCETRIS o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Por lo tanto, no se puede excluir un riesgo para el recién nacido / bebé. Dado el riesgo potencial, se debe tomar una decisión sobre si es aconsejable el destete o la interrupción / abandono de la terapia ADCETRIS.

FERTILIDAD: En estudios no clínicos, el tratamiento con ADCETRIS causó toxicidad testicular y, por lo tanto, puede afectar la fertilidad masculina. Se recomienda a los hombres tratados con ADCETRIS que no tengan un hijo durante el tratamiento y hasta seis meses después de la última dosis.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:ADCETRIS puede tener una influencia moderada en la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

EFECTOS SECUNDARIOS

Monoterapia: Los efectos secundarios más comunes (≥ 10%) fueron infecciones, neuropatía sensorial periférica, náuseas, fatiga, diarrea, fiebre, infección del tracto respiratorio superior, neutropenia, erupción cutánea, tos, vómitos, artralgia, neuropatía motora periférica, reacciones relacionadas con la perfusión, prurito, estreñimiento, Disnea, pérdida de peso, mialgia y dolor abdominal. Se produjeron efectos secundarios graves en el 12% de los pacientes. La incidencia de efectos secundarios graves únicos fue de ≤1%. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 24% de los pacientes.

Terapia de combinación: En el estudio de ADCETRIS como terapia combinada con AVD en 662 pacientes con HL avanzado no tratado previamente, los efectos secundarios más comunes fueron (≥ 10%): neutropenia, náuseas, estreñimiento, vómitos, agotamiento, neuropatía sensorial periférica, diarrea, pirexia, pérdida de cabello, periféricos neuropatía motora, pérdida de peso, dolor abdominal, anemia, estomatitis, neutropenia febril, dolor óseo, insomnio, disminución del apetito, tos, dolor de cabeza, artralgia, dolor de espalda, disnea, mialgia, infecciones del tracto respiratorio superior, aumento de los valores de alanina aminotransferasa. Se produjeron efectos secundarios graves en el 36 por ciento de los pacientes. Los efectos secundarios graves que ocurrieron en ≥ 3% de los pacientes fueron neutropenia febril (17%), pirexia (6%) y neutropenia (3%). Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 13% de los pacientes.

ADCETRIS® (Brentuximab Vedotin) (EE. UU.)

ADVERTENCIA ESPECIAL (Advertencia en recuadro)

LEUCENZEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (LMP): en pacientes tratados con ADCETRIS, puede producirse una infección con el virus JC, que puede conducir a LMP y, posteriormente, a la muerte.

Contraindicación

El uso simultáneo de ADCETRIS y bleomicina está contraindicado debido a la toxicidad pulmonar (por ejemplo, infiltración intersticial y / o inflamación).

Advertencias y precauciones

  • Neuropatía periférica (PN): El tratamiento con ADCETRIS causa predominantemente NP sensorial. También se han informado casos de PN motor. Una PN activada por ADCETRIS es acumulativa. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas como hiperestesia, hiperestesia, parestesia, malestar y ardor, dolor neuropático o debilidad. Si se presentan estos síntomas, se deben realizar los cambios de dosis apropiados.
  • Reacciones anafilácticas y relacionadas con la perfusión: Las reacciones a la infusión (TIR), incluidas las reacciones anafilácticas, se han asociado con ADCETRIS. Los pacientes deben ser monitorizados durante la perfusión. En el caso de una TIR, la infusión debe interrumpirse e instituirse medidas médicas apropiadas. En el caso de una reacción anafiláctica, la infusión se debe detener de inmediato y llevar a cabo el tratamiento médico adecuado. Los pacientes que ya han tenido una TIR deben estar preparados para infusiones posteriores. La premedicación puede incluir acetaminofén, un antihistamínico y un corticosteroide.
  • Toxicidades hematológicas: Se han notificado casos graves y graves de neutropenia febril con ADCETRIS. Con ADCETRIS puede ocurrir neutropenia severa persistente (≥ 1 semana) y trombocitopenia de tercer o cuarto grado o anemia. La profilaxis primaria con G-CSF debe comenzar con el ciclo 1 para los pacientes que reciben ADCETRIS en combinación con quimioterapia para un HL en estadio III o IV clásico no tratado previamente o un PTCL no tratado previamente. Se debe establecer un recuento sanguíneo grande antes de la administración de cada dosis de ADCETRIS Los pacientes con neutropenia de grado 3 o 4 deben realizarse controles más frecuentes. Los pacientes deben ser controlados por fiebre. Si se desarrolla un tercer o cuarto grado de neutropenia, esto podría tratarse retrasando o disminuyendo la dosis, descontinuando la terapia o mediante profilaxis con G-CSF cuando ADCETRIS se administra más tarde.
  • Infecciones graves e infecciones oportunistas: Se han notificado infecciones como neumonía, bacteriemia y sepsis o shock séptico (incluidos resultados fatales) en pacientes tratados con ADCETRIS. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca por posibles infecciones bacterianas, fúngicas o virales durante el tratamiento.
  • Síndrome de lisis tumoral: Los pacientes con tumores de rápida proliferación y alta carga tumoral deben ser monitoreados de cerca.
  • Aumento de la toxicidad en la disfunción renal severa: Los efectos secundarios y muertes de grado 3 o superior fueron más comunes en pacientes con insuficiencia renal grave que en pacientes con función renal normal. ADCETRIS debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave.
  • Aumento de la toxicidad en insuficiencia hepática moderada y grave: Los efectos secundarios y muertes de grado 3 o superior fueron más comunes en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave que en pacientes con función hepática normal. ADCETRIS debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.
  • Hepatotoxicidad: Se han producido casos graves y graves de hepatotoxicidad en pacientes que reciben tratamiento con ADCETRIS. Los casos correspondieron a daño hepatocelular, incluyendo niveles elevados de transaminasas y / o bilirrubina, y ocurrieron después de la primera dosis de ADCETRIS o después de una nueva exposición. La enfermedad hepática existente, el aumento de los niveles basales de enzimas hepáticas y los medicamentos concomitantes también pueden aumentar el riesgo. Se deben controlar los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina. Los pacientes con hepatotoxicidad nueva, que empeora o recurrente pueden requerir un retraso o un cambio en la dosis o la interrupción de la terapia con ADCETRIS.
  • PML: Se han notificado casos fatales de infecciones por el virus JC que conducen a LMP y muerte en pacientes tratados con ADCETRIS. Los primeros síntomas ocurrieron en diferentes momentos después de comenzar la terapia con ADCETRIS, y algunos casos ocurrieron dentro de los tres meses posteriores a la primera exposición. Además de la terapia con ADCETRIS, otros factores que pueden contribuir a esto incluyen terapias previas y enfermedades subyacentes que podrían causar inmunosupresión. El diagnóstico de LMP debe considerarse en todos los pacientes que tienen signos y síntomas emergentes de trastornos del sistema nervioso central. ADCETRIS debe suspenderse si se sospecha de LMP e interrumpirse si se confirma el diagnóstico.
  • Toxicidad pulmonar: Se han notificado eventos graves de toxicidad pulmonar no infecciosa, como neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda, incluidos eventos fatales. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad pulmonar, como tos y disnea. En caso de síntomas pulmonares nuevos o que empeoran, la administración de ADCETRIS debe suspenderse durante el examen hasta que los síntomas mejoren.
  • Reacciones dermatológicas severas: Se han notificado casos graves de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica, NET), incluidos casos con desenlace mortal. Si ocurre SJS o TEN, se debe suspender el tratamiento con ADCETRIS e instituir el tratamiento médico apropiado.
  • Complicaciones gastrointestinales (GI): Se han informado casos graves de pancreatitis aguda, incluso fatales. Zu den weiteren tödlichen und schweren Magen-Darm-Komplikationen gehören Perforation, Blutungen, Erosionen, Geschwüre, Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis und Ileus. Ein Lymphom mit einem bereits bestehenden Magen-Darm-Befall kann das Risiko einer Perforation erhöhen. Bei Auftreten von neuen oder sich verschlimmernden Magen-Darm-Symptomen, darunter starke Bauchschmerzen, sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
  • Hyperglykämie: Ãœber schwere Fälle wie neu aufgetretene Hyperglykämie, Exazerbation eines bereits bestehenden Diabetes mellitus und Ketoazidose (einschließlich tödlicher Verläufe) wurde im Zusammenhang mit ADCETRIS berichtet. Hyperglykämien traten häufiger bei Patienten mit hohem Body-Mass-Index oder mit Diabetes auf. Der Serum-Glukosespiegel sollte überwacht werden. Bei Auftreten einer Hyperglykämie sollten Antidiabetika wie klinisch angezeigt verabreicht werden.
  • Embryofetale Toxizität: Basierend auf dem Wirkmechanismus und Untersuchungen bei Tieren kann ADCETRIS zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Frauen im gebärfähigen Alter sind über das mögliche Risiko für den Fötus aufzuklären und sollten während der Behandlung mit ADCETRIS und mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis verhüten, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Die häufigsten (≥ 20% in einer Studie) Nebenwirkungen: Periphere Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Neutropenie, Infektion der oberen Atemwege, Fieber, Verstopfung, Erbrechen, Alopezie, Gewichtsabnahme, Bauchschmerzen, Anämie, Stomatitis, Lymphopenie und Mukositis.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren beeinflusst möglicherweise die Exposition gegenüber Monomethylauristatin E (MMAE).

Anwendung bei bestimmten Patientengruppen

Mäßig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion: MMAE-Exposition und Nebenwirkungen sind erhöht. Eine Anwendung ist zu vermeiden.

Männer mit fortpflanzungsfähigen Geschlechtspartnerinnen sollten während der Behandlung mit ADCETRIS und bis mindestens sechs Monate nach der letzten ADCETRIS-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Patientinnen sollten eine Schwangerschaft sofort melden und während der Behandlung mit ADCETRIS nicht stillen.

Vollständige Verschreibungsinformationen, einschließlich spezieller Warnhinweise („Boxed Warning“), zu ADCETRIS finden Sie hier

Über ALUNBRIG® (Brigatinib)

ALUNBRIG ist ein stark wirksamer und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation, der auf molekulare Veränderungen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) abzielt.

ALUNBRIG ist zur Zeit in mehr als 40 Ländern, darunter die USA, Kanada und die Europäischen Union, zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, metastasiertem NSCLC zugelassen, die während der Behandlung mit Crizotinib eine Verschlechterung der Erkrankung verzeichneten oder eine Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib aufwiesen. ALUNBRIG ist außerdem in der EU als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC zugelassen, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt worden waren.

ALUNBRIG erhielt von der FDA die Breakthrough Therapy Designation für die Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC, deren Tumore gegen Crizotinib resistent sind, und erhielt von der FDA die Orphan Drug Designation für die Behandlung von ALK+ NSCLC, ROS1+ und EGFR+ NSCLC.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE (weltweit)

GEGENANZEIGEN

Bei Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von ALUNBRIG ist das Arzneimittel kontraindiziert.

BESONDERE WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN FÃœR DIE ANWENDUNG

Pulmonale Nebenwirkungen: Bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten sind schwere, lebensbedrohliche und tödliche pulmonale Nebenwirkungen aufgetreten, einschließlich solcher mit Symptomen, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten. Die meisten pulmonalen Nebenwirkungen wurden innerhalb der ersten 7 Tage der Behandlung beobachtet. Pulmonale Nebenwirkungen 1. und 2. Grades bildeten sich bei Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung zurück. Ein höheres Alter und kürzere Intervalle (weniger als 7 Tage) zwischen der letzten Verabreichung von Crizotinib und der ersten Verabreichung von ALUNBRIG waren unabhängig voneinander mit einer Zunahme dieser pulmonalen Nebenwirkungen verbunden. Diese Faktoren sind bei der Einleitung einer Behandlung mit ALUNBRIG zu berücksichtigen. Bei einigen Patienten trat später im Verlauf der Behandlung mit ALUNBRIG eine Pneumonitis auf. Die Patienten sind in der ersten Behandlungswoche auf neue oder sich verschlechternde Symptome der Atemwege (z.B. Dyspnoe, Husten usw.) zu überwachen. Anzeichen einer Pneumonitis bei Patienten mit sich verschlechternden Symptomen der Atemwege sind umgehend abzuklären. Bei Verdacht auf Pneumonitis muss die Einnahme von ALUNBRIG unterbrochen und der Patient auf andere Ursachen der Symptome hin untersucht werden (z.B. Lungenembolie, Tumorprogression und infektiöse Pneumonie).

Hypertonie wurde bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. Der Blutdruck ist während der Behandlung mit ALUNBRIG regelmäßig zu überwachen. Eine Hypertonie ist gemäß den üblichen Leitlinien zur Einstellung des Blutdrucks zu behandeln. Die Herzfrequenz ist bei Patienten häufiger zu überwachen, bei denen die gleichzeitige Gabe eines Bradykardie verursachenden Arzneimittels nicht vermieden werden kann. Bei schwerer Hypertonie (≥ Grad 3) sollte die Einnahme von ALUNBRIG so lange unterbrochen werden, bis sich die Hypertonie auf Grad 1 oder zum Ausgangswert verbessert hat. Die Dosis sollte entsprechend geändert werden.

Bradykardie wurde bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. Bei der Anwendung von ALUNBRIG in Kombination mit andere Wirkstoffen, die bekanntermaßen Bradykardie verursachen, ist Vorsicht geboten. Herzfrequenz und Blutdruck sind regelmäßig zu überwachen. Im Falle einer symptomatischen Bradykardie ist die Behandlung mit ALUNBRIG auszusetzen und die Begleitmedikation auf Wirkstoffe zu überprüfen, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen können. Wenn eine Begleitmedikation, die bekanntermaßen eine Bradykardie verursachen kann, erkannt und abgesetzt oder in der Dosierung angepasst wurde, ist die Behandlung mit ALUNBRIG nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie in derselben Dosierung wieder aufzunehmen; andernfalls ist die ALUNBRIG-Dosis nach Abklingen der symptomatischen Bradykardie zu reduzieren. Im Falle einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist ALUNBRIG abzusetzen, wenn keine mitverantwortliche Begleitmedikation gefunden wird.

Sehstörungen wurden bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, von Sehbeschwerden zu berichten. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Sehbeschwerden sollte ALUNBRIG abgesetzt werden und eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.

Erhöhte Creatinphosphokinase-Werte (CPK) wurden bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, von unerklärlichen Muskelschmerzen, -empfindlichkeitn oder -schwächen zu berichten. Die CPK-Werte sind während der Behandlung mit ALUNBRIG regelmäßig zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei CPK-Erhöhungen 3. oder 4. Grades auszusetzen. Je nach dem Schweregrad der Erhöhung der CPK-Werte und bei damit einhergehenden Muskelschmerzen oder -schwäche ist die Behandlung mit Brigatinib zu unterbrechen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Erhöhte Pankreasenzym-Werte: Bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten traten Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte auf. Die Lipase- und Amylasewerte sind während der Behandlung mit ALUNBRIG regelmäßig zu überwachen. Die Behandlung mit ALUNBRIG ist bei erhöhten Pankreasenzym-Werten 3. oder 4. Grades zu unterbrechen. Je nach Schweregrad der Abweichungen der Laborwerte ist die Behandlung mit Brigatinib zu unterbrechen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Hyperglykämie: Bei mit ALUNBRIG behandelten Patienten traten erhöhte Blutzuckerwerte auf. Vor Beginn der ALUNBRIG-Behandlung ist der Nüchtern-Blutzuckerwert im Serum zu bestimmen und danach in regelmäßigen Abständen zu überwachen. Eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln sollte nach Bedarf eingeleitet oder optimiert werden. Wenn ein erhöhter Blutzuckerspiegel auch bei optimaler medizinischer Behandlung nicht normalisiert werden kann, ist ALUNBRIG solange abzusetzen, bis die angestrebte Einstellung des Blutzuckerwerts erreicht ist. Bei Abklingen der Beschwerden kann eine Reduzierung der ALUNBRIG-Dosis in Betracht gezogen oder ALUNBRIG dauerhaft abgesetzt werden.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus und Beobachtungen bei Tieren sprechen dafür, dass ALUNBRIG bei Anwendung in der Schwangerschaft Schädigungen des Ungeborenen verursachen kann. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für das Ungeborene hinzuweisen. Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden und diese für mindestens 4 Monate nach Gabe der letzten Dosis beizubehalten. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten ALUNBRIG-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

NEBENWIRKUNGEN

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25%) bei Patienten, die mit ALUNBRIG in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, waren erhöhte AST-Werte, erhöhte CPK-Werte, Hyperglykämie, erhöhte Lipase-Werte, Hyperinsulinämie, Anämie, Diarrhoe, erhöhte ALT-Werte, erhöhte Amylase, Anämie, Übelkeit, Müdigkeit, Hypophosphatämie, verminderte Lymphozytenzahl, Husten, Hautausschlag, erhöhte alkalische Phosphatase, verlängerte aPTT, Myalgie, Kopfschmerzen, Hypertonie, verminderte Leukozytenzahl, Dyspnoe und Erbrechen.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (2%) bei mit ALUNBRIG in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten, die nicht mit dem Fortschreiten der Neubildung zusammenhingen, waren Pneumonitis, Pneumonie und Dyspnoe.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Lässt sich die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors nicht vermeiden, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken. Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors sollte ALUNBRIG in der Dosis wieder aufgenommen werden, die vor Anwendungsbeginn des starken CYP3A-Inhibitors toleriert wurde. Bei einer Einnahme von ALUNBRIG in Kombination mit moderaten CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung von moderaten CYP3A-Inhibitoren mit ALUNBRIG engmaschig zu überwachen. Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von ALUNBRIG erhöhen und sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit moderaten CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Lässt sich die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors nicht vermeiden, ist die ALUNBRIG-Dosis zu senken. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A-Inhibitors ist ALUNBRIG in der Dosis wieder aufzunehmen, die vor Anwendungsbeginn des moderaten CYP3A-Inhibitors toleriert wurde.

CYP2C8-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung starker CYP2C8-Inhibitoren mit ALUNBRIG ist keine Dosisanpassung erforderlich.

P-gp- und BCRP-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren mit ALUNBRIG ist keine Dosisanpassung erforderlich.

CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von ALUNBRIG mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren unvermeidlich ist, kann die Dosis von ALUNBRIG nach 7 Tagen Behandlung mit der aktuell tolerierten Dosis in 30-mg-Schritten bis maximal auf das Doppelte der Dosis erhöht werden, die vor Beginn der Gabe des moderaten CYP3A-Induktors toleriert wurde. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A-Induktors ist ALUNBRIG in der Dosis wieder aufzunehmen, die vor Anwendungsbeginn des moderaten CYP3A-Induktors toleriert wurde.

CYP3A-Substrate: Klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit CYP3A-sensitiven Substraten wurden nicht durchgeführt. ALUNBRIG verringert möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln und kann auch andere Enzyme und Transportsysteme (z.B. CYP2C, P-gp) induzieren.

Transportersubstrate: ALUNBRIG inhibiert P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 und MATE2K in vitro. Durch eine gleichzeitige Verabreichung von ALUNBRIG mit Transportersubstraten können deren Plasmakonzentrationen erhöht werden. Patienten sind engmaschig zu überwachen, wenn ALUNBRIG zusammen mit Substraten dieser Transporter mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexat) verabreicht wird.

BESONDERE PATIENTENGRUPPEN

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter, die mit ALUNBRIG behandelt werden, ist anzuraten, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männern, die mit ALUNBRIG behandelt werden, ist anzuraten, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit ALUNBRIG und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft: ALUNBRIG kann zu einer Schädigung des ungeborenen Lebens führen. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von ALUNBRIG in der Schwangerschaft vor. ALUNBRIG darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit ALUNBRIG aufgrund des klinischen Zustandes der werdenden Mutter erforderlich ist. Wenn ALUNBRIG während der Schwangerschaft verabreicht wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die mögliche Schädigung des ungeborenen Lebens aufgeklärt werden.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob ALUNBRIG in die Muttermilch übergeht. Das Stillen ist während der Behandlung mit ALUNBRIG zu unterbrechen.

Infertilität: ALUNBRIG kann bei Männern zu herabgesetzter Fertilität führen.

Ältere Patienten: Die begrenzten Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter deuten darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich ist. Für Patienten über 85 Jahre liegen keine Daten vor.

Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung von ALUNBRIG erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Dosis von ALUNBRIG um etwa 50 Prozent (also von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) zu senken.

Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung von ALUNBRIG erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) sollte die Brigatinib-Dosis um etwa 40% (also von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) gesenkt werden.

Kinder und Jugendliche: Zur Sicherheit und Wirksamkeit von ALUNBRIG bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren liegen keine Daten vor.

Die US-Verschreibungsinformationen finden Sie unter https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf

Die EU-Fachinformation finden Sie unter https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alunbrig

Die kanadische Produktmonographie finden Sie unter https://www.takeda.com/siteassets/en-ca/home/what-we-do/our-medicines/product-monographs/alunbrig/alunbrig-pm-en.pdf

Über ICLUSIG® (Ponatinib)-Tabletten

ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der primär an BCR-ABL1 ansetzt, eine krankhaft veränderte Tyrosin-Kinase, die bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) exprimiert wird. ICLUSIG ist ein zielgerichtetes Krebstherapeutikum, das auf einer rechnergestützten und strukturbasierten Arzneimitteldesignplattform speziell dafür entwickelt wurde, die Aktivität der BCR-ABL1 zu hemmen. ICLUSIG setzt nicht nur bei der nativen Form von BCR-ABL1 an, sondern auch bei therapieresistenten Mutationen, darunter die T315I-Mutation, die von allen Mutationen am schlechtesten auf eine Behandlung anspricht. ICLUSIG ist der einzige zugelassene TKI, der Wirkung gegen die T315I-Gatekeeper-Mutation von BCR-ABL1 zeigt. Diese Mutation wurde mit der Resistenz gegen alle anderen zugelassenen TKIs in Verbindung gebracht. ICLUSIG wurde von der FDA im November 2016 uneingeschränkt zugelassen. ICLUSIG ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CML in der CP, akzelerierten oder Blastenphase oder mit Ph+ ALL, bei denen keine andere TKI-Therapie indiziert ist, und zur Behandlung erwachsener Patienten mit T315I-positiver CML (chronische Phase, akzelerierte Phase oder Blastenphase) oder T315I-positiver Ph+ ALL. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase nicht indiziert und wird für diese nicht empfohlen.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE (USA)

WARNUNG: ARTERIENVERSCHLUSS, VENÖSE THROMBOEMBOLIE, HERZINSUFFIZIENZ und LEBERTOXIZITÄT

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Den kompletten speziellen Warnhinweis (Boxed Warning) entnehmen Sie bitte den vollständigen Verschreibungsinformationen.

  • Bei mindestens 35 Prozent der mit ICLUSIG® (Ponatinib) behandelten Patienten traten arterielle Verschlüsse auf, darunter tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und Verschlüsse, die notfallmäßige Revaskularisierungseingriffe erforderten. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten jünger als 50 Jahre, waren von diesen Ereignissen betroffen. Bei Auftreten eines arteriellen Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit ICLUSIG sofort zu unterbrechen oder abzusetzen. Der Entscheidung, die Behandlung mit ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte sich an einer Risiko-Nutzen-Abwägung orientieren.
  • Eine venöse Thromboembolie trat bei 6 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Thromboembolie überwacht werden. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.
  • Herzinsuffizienz, auch Fälle mit tödlichem Ausgang, fand sich bei 9 Prozent der mit Iclusig behandelten Patienten. Dementsprechend ist die Herzfunktion zu überwachen. Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.
  • Lebertoxizität, Leberversagen und Todesfälle wurden bei mit Iclusig behandelten Patienten beobachtet. Dementsprechend ist die Leberfunktion zu überwachen. Bei Verdacht auf Lebertoxizität ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen.

Arterienverschlüsse: Bei den 35 Prozent der Patienten, für die arterielle Verschlussereignisse (AOEs) in den speziellen Warnhinweisen (Boxed Warning) angegeben wurden, handelte es sich um Patienten der Phase-1- und der Phase-2-Studie. In der Phase-2-Studie trat bei 33 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten ein kardiovaskuläres (21%), peripheres (12%) oder zerebrovaskuläres (9%) arterielles Verschlussereignis auf. Einige Patienten erlitten mehr als eine Art eines solchen Ereignisses. Tödliche und lebensbedrohliche Ereignisse traten innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn auf, selbst bei Dosen von nur 15 mg pro Tag. ICLUSIG kann rezidivierende oder an mehreren Stellen auftretende Gefäßverschlüsse verursachen. Bei Patienten waren Revaskularisierungseingriffe erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten arteriellen Verschlussereignisses lag zwischen 193 und 526 Tagen. Die häufigsten Risikofaktoren in Zusammenhang mit diesen Ereignissen waren Hypertonie, Hyperlipidämie und Herzkrankheit in der Vorgeschichte. Arterienverschlussereignisse traten mit zunehmendem Alter und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Vorgeschichte vermehrt auf. Bei Patienten mit Verdacht auf Entwicklung von arteriellen Verschlussereignissen ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.

Venöse Thromboembolien: Venöse thromboembolische Ereignisse, darunter tiefe Venenthrombosen, pulmonale Embolien, oberflächliche Thrombophlebitiden und retinale Venenthrombosen mit Sehverlust, traten bei 6 Prozent der Patienten auf, wobei die Inzidenzraten 5 Prozent (CP-CML), 4 Prozent (AP-CML), 10 Prozent (BP-CML) und 9 Prozent (Ph+ ALL) betrugen. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.

Herzinsuffizienz: Bei 6 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten traten in der Phase-2-Studie tödliche oder schwere Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion auf. Die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse (jeweils 3%) waren systolische (kongestive) Herzinsuffizienz und eine verminderte Ejektionsfraktion. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und wie klinisch angezeigt behandelt werden, einschließlich einer Unterbrechung der ICLUSIG-Therapie. Entwickelt sich eine schwere Herzinsuffizienz, ist ein Absetzen von ICLUSIG zu erwägen.

Hepatotoxizität: Lebertoxische Ereignisse wurden bei 29 Prozent der Patienten (11% waren Grad 3 oder 4) beobachtet. Schwere Hepatotoxizität trat in allen Krankheitskohorten auf. Drei Patienten mit BP-CML bzw. Ph+ ALL verstarben: einer an fulminantem Leberversagen innerhalb einer Woche nach Beginn der ICLUSIG-Therapie und zwei an akutem Leberversagen. Die häufigsten Formen der Lebertoxizität waren Erhöhungen von AST oder ALT (54% alle Grade, 8% Grad 3 oder 4, 5% nicht normalisiert bei letzter Nachuntersuchung), Bilirubin und alkalischer Phosphatase. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ereignisses betrug 3 Monate. Eine laborchemische Überwachung der Leberfunktion sollte bei Therapiebeginn und dann mindestens einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erfolgen. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte wie klinisch angezeigt unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Hypertonie: Ein behandlungsbedingter Anstieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks (RR) trat bei 68 Prozent der Patienten auf; bei 12% war dieser schwerwiegend, einschließlich hypertensiver Krise. Bei Patienten, bei denen die Blutdruckerhöhung mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische Intervention erforderlich sein. Bei Patienten mit einem RR

Pankreatitis: Von einer Pankreatitis wurde bei 7 Prozent der Patienten (6% schwerwiegend oder Grad 3/4) berichtet. Viele dieser Fälle normalisierten sich innerhalb von 2 Wochen bei Unterbrechung der Einnahme oder Reduktion der ICLUSIG-Dosis. Die Inzidenz therapiebedingter Lipase-Erhöhungen lag bei 42 Prozent (16% 3. oder höheren Grades). Die Serum-Lipase ist in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann monatlich bzw. wie klinisch angezeigt zu kontrollieren. Bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte sollten zusätzlichen Kontrollen der Serum-Lipase-Werte erwogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. In Fällen, bei denen Lipaseerhöhungen mit Bauchsymptomen einhergehen, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und der Patient auf das Vorliegen einer Pankreatitis zu untersuchen. Eine Wiederaufnahme der ICLUSIG-Behandlung sollte erst erwogen werden, wenn alle Symptome abgeklungen und die Lipase-Spiegel auf weniger als das 1,5-Fache des oberen Normwertes zurückgegangen sind.

Gesteigerte Toxizität bei neu diagnostizierter CP-CML: In einer prospektiven randomisierten klinischen Studie zur Erstlinientherapie von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML verdoppelte die Therapie mit ICLUSIG 45 mg einmal täglich das Risiko schwerer Nebenwirkungen im Vergleich zur Therapie mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die mediane Behandlungsexposition betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde im Oktober 2013 aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Im ICLUSIG-Studienarm traten arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse mindestens doppelt so häufig wie im Imatinib-Arm auf. Im Vergleich zu Imatinib fand sich bei ICLUSIG eine höhere Inzidenz von Myelosuppression, Pankreatitis, Lebertoxizität, Herzinsuffizienz, Hypertonie und Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.

Neuropathie: Insgesamt trat bei 20 Prozent der mit ICLUSIG behandelten Patienten eine periphere Neuropathie unterschiedlichen Grades (2% waren Grad 3/4) auf. Am häufigsten waren Parästhesien (5%), periphere Neuropathie (4%), Hypästhesie (3%), Dysgeusie (2%), Muskelschwäche (2%) und Hyperästhesie (1%). Zwei Prozent der Patienten (

Okuläre Toxizität: Bei Patienten wurden schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet, die zu Erblindung oder Verschwommensehen geführt haben. Toxische Effekte an der Netzhaut, darunter Makulaödem, retinaler Venenverschluss und Netzhautblutungen, fanden sich bei 2 Prozent. Konjunktivale Irritation, Hornhauterosion bzw. -abschürfung, trockenes Auge, Konjunktivitis, konjunktivale Blutung, Hyperämie und Ödem oder Augenschmerzen traten bei 14 Prozent auf. Verschwommensehen trat bei 6 Prozent auf. Zu den weiteren toxische Wirkungen am Auge gehörten Katarakt, periorbitales Ödem, Blepharitis, Glaukom, Lidödem, Iritis, Iridozyklitis und ulzerative Keratitis. Bei Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden.

Blutungen: Blutungen traten bei 28 Prozent der Patienten (6% schwerwiegend, einschließlich Todesfälle). Bei Patienten mit AP- oder BP-CML sowie Ph+ ALL fand sich eine höhere Inzidenz von schweren Blutungsereignissen. Gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten schweren Blutungsereignisse, die jeweils bei 1 Prozent auftraten. Die meisten Blutungsereignisse ereigneten sich bei Patienten mit Grad-4-Thrombozytopenie. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei ernsten oder schweren Blutungen zu unterbrechen und die Blutungsursache abzuklären.

Flüssigkeitseinlagerung: Bei 31 Prozent der Patienten kam es zu Flüssigkeitseinlagerungen. Die häufigsten Ereignisse waren periphere Ödeme (17%), Pleuraerguss (8%), Perikarderguss (4%) und periphere Schwellungen (3%). Bei 4 Prozent kam es zu schwerwiegenden Ereignissen. Ein Fall von Hirnödem verlief tödlich. Zu den schwerwiegenden behandlungsbedingten Ergebnissen gehörten: Pleuraerguss (2%), Perikarderguss (1%) und periphere Ödeme (

Herzrhythmusstörungen: Arrhythmien traten bei 19 Prozent der Patienten auf (7% mindestens 3. Grades). Ventrikuläre Arrhythmien machten 3 Prozent aller Herzrhythmusstörungen aus, wobei ein Fall mindestens 3. Grades war. Symptomatische Bradyarrhythmien, die zur Schrittmacherimplantation führten, traten bei 1 Prozent der Patienten auf. Vorhofflimmern war die häufigste Herzrhythmusstörung (7%), wobei etwa die Hälfte 3. oder. 4. Grades waren. Zu den weitere Arrhythmie-Ereignissen 3. oder 4. Grades gehörten Synkope (2,0%), Tachykardie und Bradykardie (jeweils 0,4%) sowie QT-Verlängerung im EKG, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie, kompletter AV-Block, Atem-Kreislauf-Stillstand, Bewusstlosigkeit und Sinusknotendysfunktion (jeweils 0,2%). Bei 27 Patienten erfolgte aufgrund de

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