Takeda presentará datos en las próximas conferencias virtuales de ciencias, destacando la amplitud de su cartera de productos oncológicos y nuevos proyectos.

de deNoticias
17, mayo


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CAMBRIDGE, Massachusetts, y OSAKA, Japón - () - Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502 / NYSE: TAK) ("Takeda") anunció hoy que la compañía presentará datos de su cartera de productos oncológicos ampliada y su cartera de productos sólidos en dos conferencias científicas virtuales que se celebrarán próximamente: la 56reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), 29-31 de mayo y 25 Congreso virtual de la Asociación Europea de Hematología (EHA), del 11 al 14 de junio.

"Takeda está comprometida con la investigación y el desarrollo de nuevos productos que pueden ayudar a los médicos a satisfacer las necesidades de los pacientes para quienes hay poca, si alguna, opción de tratamiento eficaz", dijo Christopher Arendt, director de unidad terapéutica en oncología, en Takeda. "Esperamos presentar datos sobre dos compuestos avanzados: pevonedistat y mobocertinib (TAK-788), los cuales tienen el potencial de convertirse en terapias transformadoras dirigidas a abordar necesidades no satisfechas y "Mejorar la vida de los pacientes. Además, los datos de nuestros medicamentos probados de patología hematológica y pulmonar amplían nuestra comprensión de la eficacia y seguridad de nuestros productos en poblaciones de pacientes relevantes", agregó.

Entre los datos clave que se presentarán están:

La franquicia de drogas hematológicas

  • Pevonedistat: Los resultados del ensayo de fase 2 de Pevonedistat-2001 se presentarán durante una sesión oral en el marco de ASCO. El estudio examinó pevonedistat más azacitidina, en comparación con azacitidina sola, en pacientes con alto riesgo de desarrollar síndromes mielodisplásicos (HR-MDS), leucemia mielomonocítica crónica (HR-LMMC) o leucemia mieloide aguda con un bajo porcentaje de explosiones (LB-LAM). Estos pacientes generalmente tienen un diagnóstico desfavorable debido a una respuesta limitada a los tratamientos disponibles. Los pacientes con alto riesgo de desarrollar síndromes mielodisplásicos, en particular, no se han beneficiado de los avances en el tratamiento durante más de una década. Las conclusiones del ensayo de fase 2, combinadas con las del ensayo de fase 3 PANTHER, cuyo reclutamiento se ha completado, deben demostrar el impacto logrado por pevonedistat en términos de mejorar la atención al paciente. Estos datos, también aceptados sin conexión en el contexto de WASH, se presentarán de forma oral.
  • ICLUSIG® (ponatinib): El análisis provisional del ensayo OPTIC fase 2, con un período de seguimiento de aproximadamente 21 meses, se presentará durante una sesión oral. El estudio evalúa prospectivamente las dosis en función de la respuesta de ponatinib, con el fin de optimizar su eficacia y seguridad en pacientes con leucemia mieloide crónica de fase crónica (CP-CML), que son resistentes o intolerantes a la terapia previa por un inhibidor de la tirosina quinasa (ITK). Estos datos también se presentarán oralmente en el congreso de la EHA. Además de los datos del ensayo OPTIC, durante la conferencia se compartirá un póster que incluye datos de un análisis independiente del ensayo PACE Fase 2, que tiene como objetivo comprender mejor las tasas de eventos arteriales oclusivos.
  • NINLAROâ„¢ (ixazomib): En la reunión de la ASCO, los resultados del ensayo de fase 3 TOURMALINE-MM4 que evalúa NINLARO en comparación con un placebo, como terapia de mantenimiento para pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticados y no tratados con un autoinjerto de células cepas, se presentarán como un póster. Las conclusiones de este ensayo también se presentarán, en forma de una presentación oral en el congreso de la EHA. Además, en esta misma reunión de EHA, datos actualizados de MM-6, el ensayo de la comunidad estadounidense realizado en condiciones reales, evaluando la inhibición a largo plazo del proteasoma en pacientes con mieloma múltiple que están aprobado, por categoría, de bortézomib a NINLARO, será objeto de una presentación oral. Los resultados del estudio INSIGHT MM que evalúa el efecto del estado de la vacuna contra la gripe y el neumococo en las infecciones, el uso de los recursos de salud y la muerte de pacientes con mieloma múltiple se presentarán por correo en la reunión. ASCO y el congreso EHA.

La franquicia de drogas pulmonares

  • ALUNBRIG® (brigatinib): La compañía continúa ampliando la comprensión clínica de ALUNBRIG presentando dos carteles sobre la evaluación de ALUNBRIG en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado con linfoma quinasa anaplásica ( ALK +), ambos resistentes a los inhibidores de tirosina quinasa vírgenes (ITK), - un análisis complementario del ensayo ALTA-1L en fase 3 en curso que evalúa ALUNBRIG como tratamiento de primera línea y un análisis de estudio primario fase 2 J-ALTA evaluando ALUNBRIG en pacientes japoneses que han progresado con un inhibidor de ALK de segunda generación.
  • Mobocertinib: Los datos para mobocertinib, una molécula pequeña ITK especialmente diseñada para atacar selectivamente el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las mutaciones de inserción del exón 20 HER2, formarán parte de una presentación de póster que evaluará la eficacia comparación de mobocertinib y opciones de tratamiento en condiciones reales en pacientes refractarios con CPNM con mutaciones mediante la inserción del exón 20 de EGFR.

Los 11 resúmenes patrocinados por Takeda que se presentarán en ASCO 2020, así como los 22 resúmenes que se presentarán en EHA 2020, incluyen:

Reunión anual de ASCO 2020:

Todas las presentaciones estarán disponibles a pedido en el sitio web de ASCO a partir del viernes 29 de mayo a las 8:00 a.m., hora estándar del este.

Pevonedistat

ICLUSIG (ponatinib)

Mieloma múltiple / NINLARO (ixazomib) / TAK-079

ALUNBRIG (brigatinib)

Mobocertinib (TAK-788)

TAK-228

25 ° congreso de la EHA

Pevonedistat

ICLUSIG (ponatinib)

Mieloma múltiple / NINLARO (ixazomib)

ADCETRIS (brentuximab vedotin)

Acerca de ADCETRIS® (brentuximab vedotin)

ADCETRIS es un conjugado anticuerpo-fármaco (CAM) que comprende un anticuerpo monoclonal anti-CD30 unido por un conector de proteasa escindible a un agente disruptor de microtúbulos, auristatina monometil E (AMME), un fármaco sintético que utiliza tecnología exclusiva de Seattle Genetics. La CAM emplea un sistema de unión diseñado para ser estable en la sangre pero para liberar AMME tras la internalización en las células cancerosas CD30 +.

ADCETRIS para inyección intravenosa recibió autorización de la FDA para seis indicaciones en pacientes adultos con: (1) linfoma sistémico de células grandes anaplásico (LAGC) u otro linfoma de células T que expresa CD30 (PTCL) previamente no tratado ), incluidos el linfoma T angioinmunoblástico y PTCL, no especificado en otra parte, en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, (2) linfoma de Hodgkin clásico 3 o 4 (HLc) clásico no tratado previamente, en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina, (3) HLc que presentan riesgos de recurrencia o progresión como consolidación post-AGCS, (4) HLc después del fracaso de un autoinjerto de células madre hematopoyéticas (AGCS) o después de al menos dos quimioterapias de múltiples agentes en pacientes no elegibles para GATS, (5) linfoma sistémico de células grandes anaplásico (LAGC) después del fracaso de d Al menos una quimioterapia previa con múltiples agentes y (6) linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes (ABHL) o una micosis fúngica que expresa CD30 después del tratamiento sistémico previo.

En 2013, Health Canada otorgó la aprobación condicional a ADCETRIS para LH y LAGC en recaída o refractarios; aprobación incondicional en 2017 para el tratamiento de la consolidación post-GATS en pacientes con linfoma de Hodgkin con mayor riesgo de recurrencia o progresión; en 2018, para el tratamiento de adultos con ABHL cutáneo primario o micosis fungoide que expresan CD30 que se han sometido a un tratamiento previo; en 2019, para pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio 4 que nunca han sido tratados en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina; y para adultos con linfoma anaplásico sistémico de células grandes (LAGC) previamente tratado, linfoma periférico de células T no especificado o linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) cuyos tumores expresan CD30 , en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.

ADCETRIS recibió una autorización de comercialización condicional de la Comisión Europea en octubre de 2012. Las indicaciones aprobadas en Europa son las siguientes: (1) para el tratamiento de pacientes adultos no tratados previamente en estadio 4 CD30 + LH CD30 + en combinación con doxorrubicina , vinblastina y dacarbazina (AVD), (2) para el tratamiento de pacientes adultos con CD30 + LH que tienen un mayor riesgo de recaída o progresión de la enfermedad después de GATS, (3) para el tratamiento de pacientes adultos que sufre de CD30 + LH recidivante o refractario después de un autoinjerto de células madre (AGCS), o después de al menos dos terapias previas cuando GATS o quimioterapia con múltiples agentes no es una opción terapéutica, (4) tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico recurrente o refractario de células grandes (LAGC) y (5) para el tratamiento de pacientes adultos con linfa células T cutáneas ome (CTCL) CD30 + después de al menos una terapia sistémica previa.

En Japón, ADCETRIS obtuvo su primera aprobación en enero de 2014 para el linfoma de Hodgkin recurrente o refractario y el LAGC; en septiembre de 2018 para el linfoma de Hodgkin no tratado en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina; y en diciembre de 2019 para linfomas periféricos de células T. En diciembre de 2019, ADCETRIS obtuvo dosis y administración adicionales para el tratamiento de LH y linfomas de células T periféricos y recurrentes y refractarios en pediatría. En Japón, la indicación aprobada, integrada en el prospecto, especifica que ADCETRIS está destinado al tratamiento de pacientes con HL y linfomas periféricos de células T CD30 +.

ADCETRIS ha recibido autorización de comercialización de las autoridades reguladoras en más de 70 países para el tratamiento de LH y LAGC en recaída o refractarios. Consulte a continuación la información importante de seguridad.

ADCETRIS se evalúa ampliamente en aproximadamente 70 ensayos clínicos en curso, incluido un estudio de fase 3 en el linfoma de Hodgkin de primera línea (ECHELON-1) y otro estudio de fase 3 en linfomas periféricos de células T CD30 + primera línea (ECHELON-2), así como ensayos de muchos tipos adicionales de neoplasias malignas CD30 +.

Seattle Genetics y Takeda están desarrollando conjuntamente ADCETRIS. Según los términos del acuerdo de colaboración, Seattle Genetics tiene derechos de comercialización en los Estados Unidos y Canadá, y Takeda tiene derechos de comercialización para ADCETRIS en el resto del mundo. Seattle Genetics y Takeda financian conjuntamente los costos de desarrollo de ADCETRIS en igualdad de condiciones, excepto en Japón, donde Takeda tiene la responsabilidad total de los costos de desarrollo.

Información importante de seguridad sobre ADCETRIS (brentuximab vedotin) (Unión Europea)

Consulte el Resumen de características del producto antes de cualquier receta.

CONTRAINDICACIONES

ADCETRIS está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad a brentuximab vedotina y sus excipientes. Además, el uso combinado de ADCETRIS y bleomicina produce toxicidad pulmonar.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): La reactivación del virus John Cunningham (JCV) que conduce a PML y muerte puede ocurrir en pacientes tratados con ADCETRIS. Se ha informado de LMP en pacientes que recibieron ADCETRIS después de recibir múltiples protocolos de quimioterapia previos. La PML es una enfermedad desmielinizante rara del sistema nervioso central que resulta de la reactivación del virus JCV latente. A menudo es fatal.

Los pacientes deben ser monitoreados de cerca por el desarrollo o empeoramiento de los signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales que pueden sugerir LMP. La evaluación de PML sugerida incluye una consulta de neurología, resonancia magnética mejorada con gadolinio cerebral y análisis de líquido cefalorraquídeo para ADN de JCV por reacción en cadena de la polimerasa o biopsia cerebral con evidencia de JCV Un JCV PRC negativo no excluye PML. Monitoreo y evaluación adicionales pueden ser necesarios si no se puede hacer otro diagnóstico. La dosis de ADCETRIS debe suspenderse por cualquier caso sospechoso de LMP, y descontinuarse de forma permanente si se confirma un diagnóstico de LMP.

Manténgase alerta a los síntomas de PML que el paciente puede no haber notado (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos).

Pancreatitis Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con ADCETRIS. Se han informado resultados fatales. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca por el desarrollo o empeoramiento del dolor abdominal, lo que puede sugerir pancreatitis aguda. La evaluación del paciente puede incluir un examen médico, una evaluación de laboratorio para la amilasa sérica y la lipasa sérica, así como imágenes abdominales como ultrasonido y otras medidas de diagnóstico apropiadas. La administración de ADCETRIS debe suspenderse por cualquier caso sospechoso de pancreatitis aguda. ADCETRIS debe suspenderse si se confirma un diagnóstico de pancreatitis aguda.

Toxicidad pulmonar: Ha habido informes de toxicidad pulmonar, algunos con resultados fatales, como neumonía, enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pacientes tratados con ADCETRIS. Aunque no se ha establecido una asociación causal con ADCETRIS, no se puede descartar el riesgo de toxicidad pulmonar. Si aparecen o empeoran los síntomas pulmonares (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación rápida y tratarlos adecuadamente. Considere suspender la administración durante la evaluación y hasta la mejoría sintomática.

Infecciones graves y oportunistas: infecciones graves como neumonía, bacteriemia por estafilococos, sepsis / shock séptico (incluidos casos fatales), herpes zóster, reactivación de citomegalovirus (CMV), así como infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis jiroveci y Se han notificado casos de candidiasis oral en pacientes tratados con ADCETRIS. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento por la posibilidad de infecciones graves u oportunistas.

Reacciones relacionadas con la perfusión: Se han producido reacciones inmediatas y tardías relacionadas con la perfusión y anafilaxia con ADCETRIS. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante y después de una infusión. Si se produce anafilaxia, se debe suspender la administración de ADCETRIS de forma inmediata y permanente, y se debe administrar el tratamiento médico adecuado. En el caso de una reacción relacionada con la perfusión, se debe detener la perfusión y establecer un tratamiento médico adecuado. La infusión se puede reiniciar a un ritmo más lento después de que los síntomas hayan desaparecido. Los pacientes que han experimentado una reacción relacionada con la infusión previa deben recibir premedicación durante las infusiones posteriores. Las reacciones relacionadas con la perfusión son más comunes y más graves en pacientes con anticuerpos contra ADCETRIS.

Síndrome de lisis tumoral (TSL): Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral con ADCETRIS. Los pacientes cuyos tumores están creciendo rápidamente o que tienen una gran masa tumoral corren el riesgo de síndrome de lisis tumoral. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y los síntomas manejados de acuerdo con la mejor práctica médica.

Neuropatía periférica (NP): El tratamiento con ADCETRIS puede causar neuropatía periférica, tanto de naturaleza sensorial como motora. La neuropatía periférica causada por ADCETRIS es generalmente acumulativa y reversible en la mayoría de los casos. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía periférica como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, molestias, sensación de ardor, dolor neuropático o debilidad. Si se desarrolla o empeora la neuropatía periférica, los pacientes pueden requerir un aplazamiento y reducción de la dosis, o incluso la suspensión del tratamiento con ADCETRIS.

Toxicidades hematológicas: ADCETRIS es capaz de causar anemia de grado 3 o 4, trombocitopenia o neutropenia prolongada (mayor o igual a una semana) de grado 3 o 4. Se debe verificar el recuento sanguíneo completo antes de administrar cada dosis.

Neutropenia febril: Se ha informado neutropenia febril con ADCETRIS. Se debe tomar un conteo sanguíneo completo antes de administrar cada dosis de tratamiento. Si se desarrolla neutropenia febril, es necesario controlar de cerca a los pacientes para verificar el desarrollo de estados febriles y tratarlos de acuerdo con la mejor práctica médica.

Cuando ADCETRIS se administra en combinación con AVD, se recomienda la profilaxis primaria con G-CSF para todos los pacientes desde la primera dosis.

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ): El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) han sido reportados con ADCETRIS. Se han informado resultados fatales. En caso de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, el tratamiento con ADCETRIS debe interrumpirse y administrarse el tratamiento médico adecuado.

Complicaciones gastrointestinales: se han informado complicaciones gastrointestinales, algunas de las cuales han sido fatales; incluyen casos de obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosión, úlcera, perforación y hemorragia. Si los síntomas gastrointestinales aparecen o empeoran, se debe hacer una evaluación rápida y tratarla adecuadamente.

Hepatotoxicidad: Se han informado elevaciones en la alanina aminotransferasa (ALAT) y la aspartato aminotransferasa (ASAT). También se han producido casos graves de hepatotoxicidad, algunos de los cuales han sido mortales. La enfermedad hepática preexistente, las comorbilidades y los medicamentos concomitantes también pueden aumentar el riesgo. La función hepática debe analizarse antes del inicio del tratamiento y controlarse regularmente en pacientes que reciben ADCETRIS. Los pacientes con hepatotoxicidad pueden necesitar posponer, cambiar la dosis o dejar de tomar ADCETRIS.

Hiperglucemia: Se ha informado hiperglucemia en ensayos en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) alto, con o sin antecedentes de diabetes mellitus. Los niveles séricos de glucosa deben controlarse de cerca en todos los pacientes que experimentan un evento de hiperglucemia, y se debe administrar terapia antidiabética si es necesario.

Insuficiencia renal y hepática: La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Los datos disponibles indican que el aclaramiento de AMME puede verse afectado por insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática y por bajas concentraciones de albúmina sérica.

CTCL CD30 +: La eficacia del tratamiento en los subtipos CTCL CD30 + distintos de la micosis fungoide y el linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes (LAGC) no está clara debido a la falta de evidencia. En dos estudios de fase 2 de un solo brazo de ADCETRIS, se observó actividad de la enfermedad en los subtipos de síndrome de Sézary, papulosis linfomatoide (PLy) y histología variable de CTCL. Estos datos sugieren que la eficacia y la seguridad pueden extenderse a otros subtipos de CTCL CD30 +. Para cada paciente, considere cuidadosamente el equilibrio beneficio-riesgo y use ADCETRIS con precaución en otros tipos de pacientes CTCL CD30 +.

Contenido de sodio de los excipientes: Este medicamento contiene 13,2 mg de sodio por dosis, el equivalente al 0,7% de la cantidad diaria máxima recomendada por la OMS (2 g de sodio por adulto).

Interacciones

Los pacientes que reciben un inhibidor fuerte de CYP3A4 y glicoproteína P simultáneamente con el tratamiento con ADCETRIS pueden tener un mayor riesgo de neutropenia. Si se desarrolla neutropenia, consulte las recomendaciones de dosificación para neutropenia (consulte la sección 4.2 del resumen de las características del producto). La administración conjunta de ADCETRIS con un inductor de CYP3A4 no afectó la exposición plasmática de ADCETRIS, pero se encontró que reduce las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de AMME que podrían analizarse. No se espera que ADCETRIS afecte la exposición a medicamentos que son metabolizados por las enzimas CYP3A4.

EL EMBARAZO: Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 6 meses de tratamiento con ADCETRIS. No hay datos sobre el uso de ADCETRIS en mujeres embarazadas, sin embargo, los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. ADCETRIS no debe usarse durante el embarazo, a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos potenciales para el feto.

ALIMENTANDO CON LECHE: no hay datos disponibles para saber si ADCETRIS o sus metabolitos se excretan en la leche materna; por lo tanto, el riesgo para el recién nacido / lactante no puede excluirse. Debido al riesgo potencial, debe decidir si deja de amamantar o si deja de tomar ADCETRIS.

FERTILIDAD: En estudios no clínicos, el tratamiento con ADCETRIS provocó toxicidad testicular, que puede afectar la fertilidad masculina. Se recomienda a los hombres tratados con este medicamento que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después de tomar la última dosis.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: ADCETRIS puede ejercer una influencia moderada en la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

EFECTOS INDESEABLES

Monoterapia: las reacciones adversas más comunes (≥10%) fueron infecciones, neuropatía sensorial periférica, náuseas, fatiga, diarrea, pirexia, infecciones del tracto respiratorio superior, neutropenia, erupción cutánea, tos, vómitos, artralgia, neuropatía motora periférica, reacciones a la infusión, prurito, estreñimiento, disnea, pérdida de peso, mialgia y dolor abdominal. Se produjeron reacciones adversas graves al fármaco en el 12% de los pacientes. La frecuencia de reacciones graves a un solo fármaco fue ≤1%. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 24% de los pacientes.

Terapia de combinación: En el estudio de ADCETRIS como terapia combinada con AVD, que involucró a 662 pacientes con HL en estadio avanzado no tratados previamente, las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) fueron: neutropenia, náuseas, estreñimiento, vómitos , fatiga, neuropatía sensorial periférica, diarrea, pirexia, alopecia, neuropatía motora periférica, pérdida de peso, dolor abdominal, anemia, estomatitis, neutropenia febril, dolor óseo, insomnio, pérdida de apetito, tos, dolor de cabeza, artralgia, dolor de espalda, disnea, mialgia, infecciones del tracto respiratorio superior, así como aumento de alanina aminotransferasa. Se produjeron reacciones adversas graves en el 36% de los pacientes. Entre estas reacciones adversas graves, se observaron neutropenia febril (17%), pirexia (6%) y neutropenia (3%) en ≥ 3% de los pacientes. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 13% de los pacientes.

Información importante de seguridad de EE. UU. Para ADCETRIS® (brentuximab vedotin)

ADVERTENCIA EN CAJA

LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (LMP): la infección por el virus John Cunningham (JCV) que resulta en LMP y muerte ha sido reportada en pacientes tratados con ADCETRIS.

Contra indicación

Administración concomitante de ADCETRIS y bleomicina, debido a su toxicidad pulmonar (p. Ej., Inflamación y / o infiltrado intersticial).

Advertencias y precauciones

  • Neuropatía periférica: ADCETRIS causa principalmente neuropatía periférica sensorial. También se ha informado neuropatía motora periférica. La neuropatía periférica inducida por ADCETRIS es acumulativa. Esté atento a síntomas como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, ardor, dolor neuropático o debilidad. Cambiar las dosis en consecuencia.
  • Anafilaxia y reacciones relacionadas con la perfusión: Se han producido reacciones relacionadas con la perfusión, incluida la anafilaxia, con ADCETRIS. Monitorear pacientes durante la infusión. Si se produce una reacción a la perfusión, se debe suspender la administración de ADCETRIS y se debe administrar el tratamiento médico adecuado. Si se produce anafilaxia, la infusión se debe detener de forma inmediata y definitiva, y se debe iniciar un tratamiento médico adecuado. Los pacientes que han experimentado una reacción relacionada con una infusión previa deben recibir premedicación durante las infusiones posteriores. La premedicación puede incluir un paracetamol, un antihistamínico y un corticosteroide.
  • Toxicidades hematológicas: Se han notificado casos graves y graves de neutropenia febril con ADCETRIS. Neutropenia severa prolongada (≥1 semana), trombocitopenia o anemia de grado 3 o 4 pueden ocurrir con ADCETRIS. Administre profilaxis primaria con G-CSF a partir del Ciclo 1 a pacientes que reciben ADCETRIS en combinación con quimioterapia para tratar la etapa 3/4 del linfoma de Hodgkin (cHL) clásico 3/4 nunca tratado o el linfoma de linfoma T periférico (PTCL) Nunca tratado. Controle el recuento sanguíneo completo antes de cada dosis de ADCETRIS. Controle a los pacientes con neutropenia de grado 3 o 4 con mayor frecuencia y observe si hay signos de fiebre. Si se produce neutropenia de grado 3 o 4, considere posponer, reducir o incluso suspender la dosis o la profilaxis con G-CSF para las dosis posteriores.
  • Infecciones graves y oportunistas: Se han notificado infecciones como neumonía, bacteriemia y septicemia / shock séptico (incluidos resultados fatales) en pacientes tratados con ADCETRIS. Monitoree a los pacientes de cerca durante el tratamiento para detectar posibles infecciones bacterianas, fúngicas o virales.
  • Síndrome de lisis tumoral: vigilar de cerca a los pacientes con tumor que prolifera rápidamente o masa tumoral grande.
  • Aumento de la toxicidad en presencia de insuficiencia renal grave: La frecuencia de reacciones adversas y muertes de grado ≥ 3 fue mayor en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con aquellos con función renal normal. Evite el uso de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia renal grave.
  • Aumento de la toxicidad en presencia de insuficiencia hepática moderada a grave: La frecuencia de reacciones adversas y muertes de grado ≥ 3 fue mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave en comparación con aquellos con función hepática normal. Evite el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave.
  • Hepatotoxicidad: Han ocurrido casos graves y fatales en pacientes tratados con ADCETRIS. Estos casos reflejaron daño hepatocelular, incluyendo elevaciones de transaminasas y / o bilirrubina, y ocurrieron después de la primera dosis o readministración de ADCETRIS. La enfermedad hepática preexistente, una alta tasa inicial de enzimas hepáticas y medicamentos concomitantes pueden aumentar el riesgo. Surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine. Les patients souffrant d'hépatotoxicité nouvelle, s'aggravant ou récidivante, peuvent nécessiter un report, une modification de la posologie, voire une interruption de la prise d'ADCETRIS.
  • Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP): des cas mortels d'infection au virus de John Cunningham (JCV) entraînant une LEMP et un décès ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Les premiers symptômes sont apparus à diverses périodes, en début de traitement par ADCETRIS et dans les trois mois suivant l'exposition initiale. Outre le traitement ADCETRIS, d'autres facteurs contributifs éventuels incluent des traitements antérieurs et des maladies sous-jacentes susceptibles d'entraîner une immunosuppression. Envisager un diagnostic de LEMP chez les patients présentant des signes d'apparition de la maladie et des symptômes d'anomalies du système nerveux central. Interrompre ADCETRIS en cas de LEMP suspectée, et arrêter le traitement si le diagnostic est confirmé.
  • Toxicité pulmonaire: des cas de toxicité pulmonaire non-infectieuse, mortels et graves, incluant la pneumonie, la maladie pulmonaire interstitielle et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, ont été signalés. Surveiller les patients pour déceler tout signe et symptôme, notamment la toux et la dyspnée. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, interrompre le traitement par ADCETRIS pendant l'évaluation et jusqu'à atténuation des symptômes.
  • Réactions dermatologiques graves: des cas mortels et graves du syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés avec ADCETRIS. En cas de SJS ou de NET, il convient d'interrompre le traitement par ADCETRIS et d'administrer un traitement médical approprié.
  • Complications gastro-intestinales: des cas graves et mortels de pancréatite aiguë ont été relevés. D'autres complications gastro-intestinales, dont certaines avec une issue fatale, ont été signalées; elles incluent des cas de perforation, d’hémorragie, d'érosion, d'ulcère, d'occlusion intestinale, d'entérocolite, de colite neutropénique et d'iléus. Les lymphomes avec des troubles gastro-intestinaux préexistants peuvent accroître le risque de perforation. En cas d’apparition ou d’aggravation des symptômes gastro-intestinaux, il convient de réaliser une évaluation rapide et de traiter ceux-ci de manière appropriée.
  • Hyperglycémie: des cas graves, tels une hypoglycémie récemment apparue, l'exacerbation d'un diabète sucré préexistant et une acidocétose (dont des issues mortelles) ont été signalés avec ADCETRIS. L'hyperglycémie est apparue plus fréquemment chez les patients possédant un indice de masse corporelle élevé ou souffrant de diabète. Surveiller le taux de glucose sérique et si une hyperglycémie se développe, et un traitement antidiabétique doit être administré le cas échéant.
  • Toxicité embryo-foetale: sur la base de son mécanisme d’action et des études réalisées sur des animaux, ADCETRIS peut nuire au fÅ“tus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le fÅ“tus et leur conseiller d’éviter de tomber enceintes durant un traitement par ADCETRIS, et pendant au moins 6 mois après la dose finale d’ADCETRIS.

Effets indésirables les plus courants (≥20% dans toute étude): neuropathie périphérique, fatigue, nausées, diarrhée, neutropénie, infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, constipation, vomissements, alopécie, perte de poids, douleurs abdominales, anémie, stomatite, lymphopénie et mucosite.

Interactions médicamenteuses:

L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut potentiellement affecter l’exposition à l’auristatine monométhyle E (AMME).

Utilisation chez des populations particulières

Insuffisance hépatique modérée ou sévère ou insuffisance rénale sévère: augmentation de l’exposition à l’AMME et des réactions indésirables. Éviter l’utilisation de ce médicament.

Conseiller aux hommes ayant des partenaires sexuelles en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ADCETRIS, et pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose d'ADCETRIS.

Conseiller aux patientes de signaler immédiatement toute grossesse et d’éviter l’allaitement pendant la prise d’ADCETRIS.

Veuillez consulter l'intégralité des informations posologiques pour ADCETRIS, notamment l'encadré de MISE EN GARDE, en cliquant ici

À propos d'ALUNBRIG® (brigatinib)

ALUNBRIG est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de nouvelle génération, puissant et sélectif, conçu pour cibler et inhiber les altérations génétiques de la kinase du lymphome anaplasique (ALK).

ALUNBRIG est actuellement approuvé dans plus de 40 pays, notamment aux États-Unis, au Canada et dans l'Union européenne, pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC métastatique ALK+ pour lesquels la maladie s'est aggravée durant le traitement par crizotinib ou qui ne peuvent tolérer la prise de crizotinib. ALUNBRID est également approuvé dans l'UE comme monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de NSCLC ALK+ de stade avancé, précédemment non traités via un inhibiteur de la kinase du lymphome anaplasique (ALK).

ALUNBRIG a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK+ dont les tumeurs sont résistantes au crizotinib, et a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement des CPNPC ALK+, ROS1+ et EGFR+.

INFORMATIONS IMPORTANTES DE SÉCURITÉ (au niveau mondial)

CONTRE-INDICATIONS

L'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients d'ALUNBRIG constitue une contre-indication.

MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Réactions pulmonaires indésirables: des réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, y compris des réactions évoquant une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, sont survenues avec ALUNBRIG. La plupart des réactions pulmonaires indésirables ont été observées dans les sept premiers jours du traitement. Les réactions pulmonaires indésirables de grade 1-2 ont été résolues après interruption du traitement ou modification posologique. Un âge avancé et un intervalle plus court (moins de 7 jours) entre la dernière dose de crizotinib et la première dose d'ALUNBRIG ont été indépendamment associés à un taux accru de ces réactions pulmonaires indésirables. Ces facteurs doivent être pris en considération au moment de démarrer un traitement avec ALUNBRIG. Certains patients ont souffert de pneumonite plus tard durant le traitement avec ALUNBRIG. Surveiller l'apparition ou l'aggravation de symptômes respiratoires (ex. dyspnée, toux, etc.) durant la première semaine de traitement. Évaluer rapidement tout signe de pneumonite chez un patient présentant une aggravation des symptômes respiratoires. En cas de suspicion de pneumonite, interrompre la prise d'ALUNBRIG, et rechercher d'autres symptômes éventuels (ex. embolie pulmonaire, progression tumorale et pneumonie infectieuse).

Hypertension: des cas d'hypertension ont été signalés avec ALUNBRIG. Surveiller régulièrement la tension artérielle durant le traitement avec ALUNBRIG. Traiter l'hypertension conformément aux directives standard afin de contrôler la tension artérielle. Surveiller le rythme cardiaque plus fréquemment si l'administration concomitante d'un médicament connu pour causer une bradycardie ne peut être évitée. En cas d'hypertension grave (≥ Grade 3), interrompre la prise d'ALUNBRIG jusqu'à ce que l'hypertension reviennent au Grade 1 ou au niveau de base. La dose doit être modifiée en conséquence.

Bradycardie: des cas de bradycardie ont été signalés avec ALUNBRIG. Procéder avec prudence lors de l'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec d'autres agents connus pour causer une bradycardie. Surveiller régulièrement le rythme cardiaque et la pression artérielle. En cas de bradycardie symptomatique, arrêter l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médications concomitantes qui sont connues pour causer de la bradycardie. Si un médicament concomitant connu pour causer de la bradycardie est identifié et son administration interrompue ou ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après disparition de la bradycardie symptomatique; sinon, réduire la dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie potentiellement mortelle, si aucun médicament contribuant concomitant n'est identifié ou en cas de récurrence.

Troubles visuels: des cas de troubles visuels ont été signalés avec ALUNBRIG. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Cesser l'administration d'ALUNBRIG et demander une évaluation ophtalmologique pour les patients présentant des symptômes visuels nouveaux ou s'aggravant.

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK): des cas d'élévation de la créatine phosphokinase ont été signalés avec ALUNBRIG. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Surveiller régulièrement les niveaux de CPK durant le traitement. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation de la CPK de grade 3 ou 4. En fonction de la gravité de l'élévation de la CPK, et en cas d'association à une douleur ou faiblesse musculaire, le traitement au brigatinib doit être interrompu, et la dose modifiée en conséquence.

Élévation des enzymes pancréatiques: des élévations de l'amylase et de la lipase ont été signalées avec ALUNBRIG. Surveiller régulièrement la lipase et l'amylase. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation des enzymes pancréatiques de grade 3 ou 4. En fonction de la gravité des anomalies de laboratoire, arrêter le traitement au brigatinib, et modifier le dosage en conséquence.

Hyperglycémie: des élévations du glucose sérique se sont produites chez des patients traités par ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant de commencer l'administration d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en fonction des besoins. Si un contrôle de l’hyperglycémie ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, cesser l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle approprié de l’hyperglycémie, puis envisager une réduction du dosage d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif du médicament.

Toxicité embryo-fœtale: sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur les animaux, ALUNBRIG peut nuire au fœtus en cas d'administration à la femme enceinte. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables les plus communes (≥ 25%) signalées chez des patients traités par ALUNBRIG au dosage recommandé ont été les suivantes: élévation de l'AST, élévation de la CPK, hyperglycémie, élévation de la lipase, hyper-insulinémie, anémie, diarrhée, élévation de l'ALT, élévation de l'amylase, nausée, fatigue, hypophosphatémie, réduction du nombre de lymphocytes, toux, éruption cutanée, élévation de la de la phosphatase alcaline, élévation de l'APTT, myalgie, céphalée, hypertension, baisse de la numération leucocytaire, dyspnée et vomissements.

Mis à part les événements liés à la progression des néoplasmes, les réactions indésirables graves les plus communes (2%) signalées chez des patients traités par ALUNBRIG au dosage recommandé ont été la pneumonite, la pneumonie et la dyspnée.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs du CYP3A: éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inhibiteurs puissants du CYP3A. Si l’administration concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG. Après l'arrêt de l'administration d'un puissant inhibiteur du CYP3A, reprendre la prise d'ALUNBRIG à la dose qui était tolérée avant l'administration du puissant inhibiteur du CYP3A. Aucun ajustement de la dose n'est requis pour ALUNBRIG en combinaison avec les inhibiteurs modérés du CYP3A. Surveiller de près les patients lorsqu'ALUNBRIG est co-administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse car ils pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques d'ALUNBRIG. Éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inhibiteurs modérés du CYP3A. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG. Après l'arrêt de l'administration d'un inhibiteur modéré du CYP3A, reprendre la prise d'ALUNBRIG à la dose qui était tolérée avant l'administration de l'inhibiteur modérée du CYP3A.

Inhibiteurs du CYP2C8: aucun ajustement de la dose n'est requis pour ALUNBRIG, administré en combinaison avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8.

Inhibiteurs du P-gp et du BCRP: aucun ajustement de la dose n'est requis pour ALUNBRIG administré en combinaison avec des inhibiteurs du P-gp et du BCRP.

Inducteurs du CYP3A: éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. Si l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, la dose d'ALUNBRIG peut être augmentée par paliers de 30 mg après 7 jours de traitement avec la dose actuellement tolérée, jusqu'à un maximum de deux fois la dose qui était tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A. Après l'arrêt de l'administration d'un inducteur modéré du CYP3A, reprendre l'administration d'ALUNBRIG à la dose qui était tolérée avant l'administration de l'inducteur modéré du CYP3A.

Substrats du CYP3A: aucune étude clinique sur l'interaction médicament-médicament avec des substrats sensibles du CYP3A n'a été réalisée. ALUNBRIG peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés et induire d'autres enzymes ou transporteurs (ex. CYP2C, P-gp).

Substrats de transporteur: ALUNBRIG inhibe le P-gp, BCRP, OCT1, MATE1, et MATE2K in vitro. La co-administration d'ALUNBRIG et de substrats de transporteur peut augmenter leurs concentrations plasmatiques. Surveiller de près les patients en cas de co-administration d'ALUNBRIG et de substrats de ces transporteurs dont l'indice thérapeutique est étroit (ex. digoxine, dabigatran, méthotrexate).

POPULATIONS DE PATIENTS SPÉCIFIQUES

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine: conseiller aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceinte et conseiller aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant un traitement par ALUNBRIG. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un contraceptif non hormonal efficace durant le traitement par ALUNBRIG et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires en âge de procréer d'utiliser un contraceptif efficace durant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'ALUNBRIG.

Grossesse: ALUNBRIG peut nuire au fœtus. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. ALUNBRIG ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf si la condition clinique de la mère nécessite un traitement. En cas d'utilisation durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise d'ALUNBRIG, informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement: il n'existe aucune donnée relative à la sécrétion d'ALUNBRIG dans le lait maternel. Conseiller aux femmes allaitantes de ne pas allaiter pendant un traitement par ALUNBRIG.

Stérilité: ALUNBRIG peut provoquer une réduction de la fertilité chez les hommes.

Utilisation gériatrique: les données limitées sur l'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients âgés de 65 ans et plus suggèrent qu'un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés. Aucune donnée n’est disponible pour les patients de plus de 85 ans.

Insuffisance hépatique: aucun ajustement de la dose d'ALUNBRIG n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B). Réduire la dose d'ALUNBRIG d'environ 50% (c'est-à-dire de 180 mg à 90 mg, ou de 90 mg à 60 mg) pour les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.

Insuffisance rénale: aucun ajustement de la dose d'ALUNBRIG n'est nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 30 ml/min). La dose de brigatinib doit être réduite d'environ 40% (c'est-à-dire de 180 mg à 120 mg, de 120 mg à 90 mg, ou de 90 mg à 60 mg) pour les patients atteints d'une insuffisante hépatique grave (Child-Pugh classe C).

Utilisation pédiatrique: l'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Informations posologiques pour les États-Unis: https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf

Résumé des caractéristiques produit pour l'Union européenne: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alunbrig

Monographie du produit pour le Canada: https://www.takeda.com/siteassets/en-ca/home/what-we-do/our-medicines/product-monographs/alunbrig/alunbrig-pm-en.pdf

À propos des comprimés d'ICLUSIG® (ponatinib)

ICLUSIG est un inhibiteur de la kinase ciblant principalement la protéine BCR-ABL1, une tyrosine-kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+). ICLUSIG est un médicament anticancéreux développé à l'aide d'une plateforme de conception médicamenteuse computationnelle et structurelle, spécialement conçu pour inhiber l'activité de la protéine BCR-ABL1 et de ses mutations. ICLUSIG cible non seulement la protéine BCR-ABL1 native, mais également les mutations entraînant une résistance au traitement par BCR-ABL1, y compris la mutation T315I, la plus résistante. ICLUSIG est le seul ITK homologué démontrant une activité contre la mutation gatekeeper T315I de la protéine BCR-ABL1. Cette mutation a été associée à une résistance à tous les autres ITK approuvés. ICLUSIG, qui a reçu une approbation totale de la FDA en novembre 2016, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de CP, phase accélérée, ou de LMC en phase blastique ou d'ALL Ph+, pour lesquels aucune autre thérapie ITK n'est indiquée, et celui des patients adultes atteints de LMC T315I+ (phase chronique, accélérée ou blastique) ou d'ALL Ph+ T315I+. ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqué en phase chronique.

INFORMATIONS IMPORTANTES RELATIVES A L'INNOCUITÉ (États-Unis)

MISE EN GARDE: OCCLUSION ARTÉRIELLE, THROMBOEMBOLIE VEINEUSE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir encadré pour les informations de posologie complètes.

  • Une occlusion artérielle s'est produite chez au moins 35% des patients traités par ICLUSIG® (ponatinib), dont infarctus du myocarde mortel, accident vasculaire cérébral, sténose des grosses artères du cerveau, maladie vasculaire périphérique grave, ainsi que le besoin de réaliser des procédures urgentes de revascularisation. Ces troubles sont survenus chez des patients présentant, ou non, un facteur de risque cardiovasculaire, y compris des patients âgés de moins de 50 ans. Interrompre ou arrêter immédiatement le traitement par ICLUSIG en cas d'occlusion artérielle. Toute décision de reprendre le traitement à base d'ICLUSIG doit se fonder sur une évaluation des avantages et des risques qu'il représente.
  • Une thromboembolie veineuse est survenue chez 6% des patients traités par ICLUSIG. Surveiller les signes de thromboembolie. Envisager une modification posologique ou l'interruption de la prise d’ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.
  • Une insuffisance cardiaque, mortelle dans certains cas, est survenue chez 9% des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou cesser le traitement par ICLUSIG en cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque.
  • Des cas d'hépatotoxicité, d'insuffisance hépatique et des décès sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction hépatique. Interrompre le traitement par ICLUSIG si l'on soupçonne une hépatotoxicité.

Occlusions artérielles: parmi les 35% des patients signalés comme ayant subi des événements occlusifs artériels dans la mise en garde encadrée figuraient des patients des essais de phase 1 et 2. Dans l’essai de phase 2, 33% des patients traités par ICLUSIG ont subi un événement d’occlusion artérielle de type cardiovasculaire (21%), vasculaire périphérique (12%) ou cérébrovasculaire (9%); certains patients ont subi plus d’un type d’événement. Des événements mortels ou mettant la vie en danger sont survenus dans les 2 semaines suivant le début du traitement, à des doses quotidiennes de seulement 15 mg. ICLUSIG est également susceptible de provoquer une occlusion vasculaire récurrente ou multi-sites. Des patients ont dû subir des interventions de revascularisation. Le délai médian d'apparition d’événements d’occlusion artérielle de type cardiovasculaire, cérébrovasculaire et périphérique a été de 193 à 526 jours. Les facteurs de risque les plus courants observés avec ces événements étaient l’hypertension, l’hyperlipidémie et des antécédents de maladie cardiaque. Les événements d’occlusion artérielle étaient plus fréquents avec l'âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie. Chez les patients que l'on soupçonne de développer des événements d’occlusion artérielle, il convient d’interrompre ou de cesser la prise d’ICLUSIG.

Thromboembolie veineuse: des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 6% des patients traités par Iclusig avec un taux d’incidence de 5% (LMC-PC), 4% (LMC-PA), 10% (LMC-PB) et 9% (LLA Ph+). Parmi ces événements, on peut citer: la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire, la thrombose veineuse superficielle et la thrombose veineuse rétinienne avec perte de vision. Envisager une modification de la dose ou l'interruption de la prise d’ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.

Insuffisance cardiaque: des insuffisances cardiaques mortelles ou graves ou des dysfonctionnements du ventricule gauche sont survenus chez 6% des patients au cours de l'essai de phase 2. Les événements de type insuffisance cardiaque les plus fréquemment signalés (3% chacun) étaient l’insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la fraction d'éjection. Surveiller l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque et traiter selon les indications cliniques, notamment par interruption de la prise d’ICLUSIG. Envisager l'interruption du traitement en cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité: des événements d'hépatotoxicité ont été relevés chez 29% des patients (dont 11% de grade 3 ou 4). Une hépatotoxicité grave s'est produite dans toutes les cohortes de la maladie. Des cas mortels sont survenus chez des patients atteints d’une LMC-PB ou d’une LLA Ph+: une insuffisance hépatique fulminante aboutissant au décès est survenue chez un patient, une semaine après le début de la prise d’ICLUSIG; deux autres cas concernent une insuffisance hépatique aiguë. Les formes d’hépatotoxicité les plus courantes ont été des élévations de l'ASAT ou de l’ALAT (54% tous grades confondus, 8% de grade 3 ou 4, 5% n’ont pas connu d’inversion au dernier suivi), de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Des événements hépatotoxiques ont été observés chez 29% des patients. Le délai médian d'apparition d’une hépatotoxicité était de 3 mois. Surveiller les tests de la fonction hépatique au niveau de référence, puis au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’ICLUSIG selon les indications cliniques.

Hypertension: une élévation de la pression artérielle systolique ou diastolique, liée au traitement, est survenue chez 68% des patients traités par ICLUSIG. 12% d'entre eux ont subi comme effet indésirable grave une crise hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente en raison d'une hypertension associée à la confusion, aux maux de tête, aux douleurs thoraciques ou à un essoufflement. Chez les patients avec une pression artérielle systolique initiale

Pancréatite: une pancréatite est survenue chez 7% des patients (6% de niveau grave ou de grade 3/4). Nombre de ces cas ont été résolus en l'espace de 2 semaines via une interruption ou a une réduction du traitement par ICLUSIG. L’incidence d’une élévation de la lipase liée au traitement était de 42% (16% de grade 3 ou supérieur). Vérifier la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis mensuellement ou selon les indications cliniques. Envisager une vérification additionnelle de la lipase sérique chez les patients avec des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Il peut s’avérer nécessaire d'interrompre le traitement ou de réduire la dose. Dans les cas où les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le traitement par ICLUSIG et évaluer les patients pour déceler une éventuelle pancréatite. Ne pas envisager la reprise d’ICLUSIG avant disparition complète des symptômes chez les patients et un retour à un taux de lipase inférieur à 1,5 fois la LSN.

Toxicité accrue en cas de LMC en phase chronique récemment diagnostiquée: lors d'un essai clinique prospectif et randomisé sur le traitement de première intention de la LMC en phase chronique (PC) chez des patients nouvellement diagnostiqués, une dose quotidienne de 45 mg d’ICLUSIG en agent unique a multiplié par deux le risque d’effets indésirables graves par rapport à une dose quotidienne de 400 mg d’imatinib. La durée médiane d’exposition au traitement était inférieure à 6 mois. L’essai a été interrompu pour des raisons de sécurité en octobre 2013. Des occlusions et thromboses artérielles et veineuses sont survenues au moins deux fois plus souvent dans le groupe Iclusig que dans le groupe imatinib. En comparaison des patients traités par imatinib, ceux traités par Iclusig ont affiché une incidence supérieure de myélosuppression, de pancréatite, d’hépatotoxicité, d’insuffisance cardiaque, d’hypertension et de troubles des tissus cutanés et sous-cutanés. ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d’une LMC-PC nouvellement diagnostiquée.

Neuropathie: au total, 20% des patients ont subi un événement de neuropathie périphérique, tous grades confondus (2% étaient de grade 3/4). Les neuropathies périphériques les plus courantes signalées ont été la paresthésie (5%), la neuropathie périphérique (4%), l’hypoesthésie (3%), la dysgueusie (2%), la faiblesse musculaire (2%) et l’hyperesthésie (1%). Une neuropathie crânienne s’est développée chez 2% des patients traités par Iclusig (

Toxicité oculaire: des cas graves de toxicité oculaire ayant entraîné une cécité ou une vision floue sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Des cas de toxicité rétinienne, y compris d’œdème maculaire, d’occlusion veineuse rétinienne et d’hémorragie rétinienne, sont survenus chez 2% des patients traités par ICLUSIG. Une irritation conjonctivale, une érosion ou abrasion cornéenne, une sécheresse oculaire, une conjonctivite, une hémorragie conjonctivale, une hyperémie et un œdème ou des douleurs oculaires se sont produits chez 14% des patients. Une vision trouble s’est manifestée chez 6% des patients. Parmi les autres toxicités oculaires, on peut citer des cas de cataracte, d’œdème périorbital, de blépharite, de glaucome, d’œdème des paupières, d’hyperémie oculaire, d’iritis, d’iridocyclite et de kératite ulcéreuse. Réaliser des examens complets de la vue en début de traitement, puis périodiquement au cours du traitement.

Hémorragie: des hémorragies sont survenues chez 28% des patients (dont 6% d'hémorragies graves y compris des cas mortels). L’incidence des hémorragies graves a été supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et hématomes sous-duraux ont été les saignements graves les plus couramment signalés, survenant chacun chez 1% des patients. La majorité des épisodes hémorragiques se sont produits chez des patients avec une thrombocytopénie de grade 4. Interrompre la prise d’ICLUSIG en cas d’hémorragie grave ou sévère et procéder à une évaluation.

Rétention hydrique: 31% des patients ont relevé une rétention hydrique. Les événements les plus courants étaient l'œdème périphérique (17%), l'épanchement pleural (8%), l'épanchement péricardique (4%) et l'épanchement périphérique (3%). Des événements graves se sont produits dans 4% des cas. Un événement d'œdème c